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       磁性微納米材料一般是指是直徑大小為微米或納米級(jí)別的超順磁性顆粒。其最為突出的特點(diǎn)是具有超順磁性，能夠被外加磁場(chǎng)磁化，撤去外加磁場(chǎng)后，磁性同時(shí)消失。這一特性使磁性微納米材料具有能夠在外加磁場(chǎng)作用下運(yùn)動(dòng)聚集，同時(shí)在去掉外加磁場(chǎng)后又重新分散的能力，成為一種接近完美的生物分離載體。
　　超順磁性微納米材料大多數(shù)是鐵氧體微納米顆粒，如四氧化三鐵（黑色），γ-三氧化二鐵（紅棕色）。鐵氧體制備工藝成熟，同時(shí)具有良好的生物相容性。目前能夠制備出幾納米至數(shù)十微米的顆粒材料，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

磁性微納米材料的應(yīng)用
　　磁性微納米材料已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于生物活性物質(zhì)的富集、分離，藥物載體，以及疾病的診斷和治療等諸多方面。磁性納米粒子的粒徑橫跨3個(gè)數(shù)量級(jí)，從5nm，到超過(guò)10μm，不同粒徑的顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（顆粒粒徑與應(yīng)用之間并沒(méi)有嚴(yán)格的界定）。
　　采用親水性柔性聚合物，如PEG、葡聚糖等，對(duì)小尺寸磁性納米材料（通常直徑小于50nm）進(jìn)行表面修飾，能夠提高顆粒的水溶性和生物相容性，躲避體內(nèi)免疫清除系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)應(yīng)用，如MRI造影增強(qiáng)劑、藥物載體、腫瘤熱療、補(bǔ)鐵制劑等。德國(guó)Magforce公司在2000年就將超小氧化鐵納米顆粒應(yīng)用于腫瘤熱療。他們將15nm大小的氧化鐵納米顆粒注入至腦內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，在交變磁場(chǎng)的作用下，磁性納米顆粒產(chǎn)生熱量，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這一療法在2011年獲得歐盟認(rèn)證，在歐洲應(yīng)用于顱內(nèi)腫瘤治療。如今，Magforce正將這一療法提交至FDA，有望在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)入美國(guó)的前列腺癌治療市場(chǎng)。
　　盡管有一些磁性納米顆粒開(kāi)始應(yīng)用于臨床診療，但是受限于納米材料的細(xì)胞毒性，以及體內(nèi)應(yīng)用的嚴(yán)格要求，要將磁性納米顆粒廣泛地應(yīng)用于體內(nèi)診療，前路依然十分艱辛。與之形成鮮明對(duì)比的是，在體外診斷領(lǐng)域，磁性微納米材料幾乎滲透到了每一個(gè)方面，從化學(xué)發(fā)光免疫診斷到分子診斷（PCR、NGS），細(xì)胞分選以及蛋白純化等。早在1990年代，磁性微球就開(kāi)始被用于化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)，極大的提高了免疫檢測(cè)的靈敏度和線(xiàn)性范圍。目前應(yīng)用于化學(xué)發(fā)光的磁性微球表面修飾官能團(tuán)多為甲苯磺酰基（Tosyl）、羧基、氨基以及鏈霉親和素等，粒徑為1 μm至3 μm不等。這類(lèi)磁性微球多為親水表面，采用共價(jià)偶聯(lián)的方式將抗體固定在其表面，為免疫反應(yīng)提供均相體系（具體可參見(jiàn)揭開(kāi)磁珠的神秘面紗一文）。化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)應(yīng)用廣泛，該市場(chǎng)是磁性微球最重要的市場(chǎng)，按照每個(gè)測(cè)試用量25 μg磁性微球算，一個(gè)一年銷(xiāo)售1000萬(wàn)測(cè)試的公司預(yù)計(jì)需要采購(gòu)200 g磁性微球。像羅氏這樣的診斷巨頭每年電化學(xué)發(fā)光測(cè)試次數(shù)超過(guò)10億次的診斷巨頭，每年磁性微球的消耗量至少在50公斤以上。目前該市場(chǎng)主要由Dyna、Merck、JSR、Agilent等國(guó)際廠(chǎng)家占據(jù)。國(guó)內(nèi)諸如PuriMag也開(kāi)始對(duì)這一領(lǐng)域展開(kāi)沖擊。
　　常規(guī)的核酸提取方法為超速離心和電泳，但是這兩種方法都費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且分離出來(lái)的樣品含量低，純度也不高。隨著磁性微納米顆粒的出現(xiàn)，為核酸的快速提取提供了新的思路。用于核酸提取的磁性顆粒粒徑通常在幾百納米至幾微米不等，表面主要用帶有羥基的二氧化硅修飾，利用高鹽環(huán)境下，羥基對(duì)核酸的吸附作用，經(jīng)過(guò)洗滌后，再加入低鹽的洗脫液將核酸洗脫，實(shí)現(xiàn)核酸的分離提取。相較于傳統(tǒng)的方法，磁珠分離不需要離心，而且分離速度更快，效率更高。更重要的是，這種分離方法提供了更為簡(jiǎn)易的大樣本核酸提取的全自動(dòng)提取分析過(guò)程。如圣湘生物的Natch CS全自動(dòng)核酸提取系統(tǒng)，采用超順納米磁珠法以及SUPRall超級(jí)提取平臺(tái)、具備常溫裂解及全程防污染等功能于一體，實(shí)現(xiàn)了分子診斷全流程的自動(dòng)化。國(guó)內(nèi)在核酸提取磁珠方面進(jìn)行研發(fā)的廠(chǎng)家較多，但是磁珠提取的穩(wěn)定性尚有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究。
　　目前磁性微納米顆粒還廣泛應(yīng)用于細(xì)胞分選當(dāng)中。將目的細(xì)胞從血液中分離在細(xì)胞生物學(xué)研究、藥學(xué)研究、以及診斷研究中具有巨大的價(jià)值。德國(guó)美天旎是這一領(lǐng)域的巨頭，其開(kāi)發(fā)的MACS技術(shù)，已經(jīng)成為磁性細(xì)胞分選領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)。美天旎采用50nm的磁性顆粒，表面修飾葡聚糖，具有極高的生物相容性和低的細(xì)胞毒性。磁性顆粒表面修飾上抗體后，能夠標(biāo)記在特定細(xì)胞表面。隨后樣品通過(guò)一個(gè)含有高強(qiáng)度的梯度磁場(chǎng)的特殊裝置，磁性顆粒標(biāo)記的細(xì)胞被滯留在磁場(chǎng)中，而未標(biāo)記的細(xì)胞被洗脫。去除磁場(chǎng)后，磁性顆粒標(biāo)記的細(xì)胞可以被洗脫下來(lái)，實(shí)現(xiàn)分離。采用50nm磁性顆粒的優(yōu)點(diǎn)是標(biāo)記效率高，易于降解，對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性，分選后細(xì)胞仍舊保持生理功能。另外，Thermofisher公司采用的是4.5μm的大粒徑磁珠進(jìn)行細(xì)胞標(biāo)記分離。該方法的優(yōu)勢(shì)是無(wú)需特殊的分離設(shè)備，采用普通的磁力架可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分離，但是由于磁顆粒較大，一般在正選時(shí)需要將磁珠去除，相對(duì)比較麻煩。值得一提的是，廈門(mén)普睿邁格生物科技有限公司生產(chǎn)的200nm磁珠兼具快速磁分離和對(duì)細(xì)胞無(wú)毒的特性，在細(xì)胞分選上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)磁性微納米材料的崛起之路
　　國(guó)內(nèi)不少高校、研究院所早在1990年代就開(kāi)始研究納米材料，但是產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程較晚，大多數(shù)國(guó)內(nèi)相關(guān)公司企業(yè)在2010年以后成立或者開(kāi)展磁性微納米材料相關(guān)業(yè)務(wù)。雖然國(guó)內(nèi)較早開(kāi)發(fā)磁性納米材料，但是進(jìn)行持續(xù)系統(tǒng)研究開(kāi)發(fā)的課題組極少，多數(shù)在文章發(fā)表后缺乏持續(xù)的研發(fā)，其中國(guó)內(nèi)諸如復(fù)旦大學(xué)汪長(zhǎng)春、上海交大徐宏課題組在磁性納米粒子方面開(kāi)展了較多的相關(guān)研究，還有諸如華僑大學(xué)的陳國(guó)課題組側(cè)重于規(guī)模制備和降低成本方面進(jìn)行了較多探索，部分產(chǎn)品已經(jīng)生產(chǎn)用于實(shí)際診斷試劑。
       相對(duì)于遍地開(kāi)花的診斷公司以及抗體抗原等蛋白原料公司，磁性微納米材料公司可以說(shuō)是非常稀少了。根據(jù)我們不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)磁性微納米材料廠(chǎng)家大概有10家左右，其產(chǎn)品主要應(yīng)用于核酸提取、蛋白分離純化、以及化學(xué)發(fā)光。表面修飾基團(tuán)大多數(shù)以羧基、氨基、SA以及硅羥基為主。蘇州海貍、廈門(mén)普睿邁格、蘇州納微、無(wú)錫百邁格、常州英芮誠(chéng)、北京金邁格、洛陽(yáng)愛(ài)森、洛陽(yáng)吉恩特是相對(duì)發(fā)展較早的公司，其中廈門(mén)普睿邁格產(chǎn)品線(xiàn)最為齊全，顯示了較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力。
　　雖然國(guó)內(nèi)磁性微納米材料已經(jīng)開(kāi)始發(fā)展，但是尚沒(méi)有一家形成規(guī)模和品牌效應(yīng)。一方面，在化學(xué)發(fā)光領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)大廠(chǎng)家如安圖、邁克、邁瑞、長(zhǎng)光華醫(yī)等在10年前就已經(jīng)開(kāi)始布局，形成了穩(wěn)定的項(xiàng)目菜單，對(duì)于這些廠(chǎng)家，雖然進(jìn)口磁珠成本較大，但是出于質(zhì)量的考慮，會(huì)優(yōu)選進(jìn)口磁珠，即使考慮替換磁珠，這也是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。新產(chǎn)業(yè)有自產(chǎn)磁珠的能力，但是部分特殊項(xiàng)目磁珠也需要外購(gòu)。另外一方面是，國(guó)內(nèi)磁性微納米材料企業(yè)成立較晚，大多數(shù)技術(shù)剛從高校轉(zhuǎn)化，生產(chǎn)、制備工藝不夠成熟穩(wěn)定，并且對(duì)下游應(yīng)用需求接觸較少，導(dǎo)致產(chǎn)品批間差大，或者無(wú)法為下游應(yīng)用做出針對(duì)性?xún)?yōu)化。
　　國(guó)內(nèi)廠(chǎng)家較為容易取得突破的兩個(gè)領(lǐng)域是細(xì)胞分選與核酸提取。核酸提取磁珠門(mén)檻相對(duì)較低，且核酸提取只是分子診斷的前一步驟，真正影響檢測(cè)性能的是檢測(cè)試劑盒。細(xì)胞分選領(lǐng)域國(guó)內(nèi)尚在起步階段，對(duì)于研究型、創(chuàng)業(yè)型公司，出于成本考慮，可能會(huì)優(yōu)先考慮采用國(guó)產(chǎn)磁性微納米材料。

總結(jié)
　　作為體外診斷的上游原料領(lǐng)域，各方面對(duì)于磁性微納米材料的關(guān)注和認(rèn)識(shí)可能較少。大多數(shù)可能認(rèn)為依然只是處于高校、研究所的實(shí)驗(yàn)室階段。其實(shí)磁性微納米材料已經(jīng)真正開(kāi)始應(yīng)用于臨床，為臨床診療、體外診斷提供了新的技術(shù)和方法。雖然國(guó)內(nèi)起步較晚，但是依托國(guó)內(nèi)高校在微納米領(lǐng)域的研究領(lǐng)先程度，我們相信，國(guó)內(nèi)磁性微納米材料產(chǎn)業(yè)一定會(huì)取得更大的發(fā)展。未來(lái)國(guó)內(nèi)下游診斷企業(yè)對(duì)上游生物磁珠企業(yè)的滲透并購(gòu)必將加快，以保證其在原料方面保持穩(wěn)定供應(yīng)。

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