臨床質譜發(fā)展概況 市場前景喜人
臨床上，質譜相比生化和免疫方法，更加靈敏、準確度也更高，有替代目前很多生化和免疫檢驗項目的潛力。有些傳統(tǒng)方法學無法檢測出的疾病，用質譜可以解決。更有意思的是，質譜可在單次檢測中同時精準地檢測幾十個甚至上百個Biomarkers。全世界越來越多的臨床實驗室正在使用各種類型的質譜儀。據(jù)權威研究機構BCC research的研究預測，到2025年，全球臨床質譜市場產量達4855臺，應用市場將破百億美金！
歷史軌跡
早在1912年，英國物理學家J.J.Thomson通過發(fā)現(xiàn)帶電荷離子在電磁場中的運動軌跡與它的質荷比（m/z）有關。1922年，威廉阿斯頓因發(fā)明第一臺同位素質譜儀獲得諾貝爾化學獎。
圖1: J.J. Thomson與質譜原理
之后幾十年，隨著離子源技術和質量分析器技術的變革，質譜儀器得到快速迭代，逐漸開始成為生命科學領域最有效的一種分析工具。
臨床上，質譜相比生化和免疫方法，更加靈敏、準確度也更高，有替代目前很多生化和免疫檢驗項目的潛力。有些傳統(tǒng)方法學無法檢測出的疾病，用質譜可以解決。更有意思的是，質譜可在單次檢測中同時精準地檢測幾十個甚至上百個Biomarkers。硅谷創(chuàng)業(yè)明星Elizabeth Holmes的Theranos如今是人所皆知的一場騙局，但理論上，用質譜方法學，是可以實現(xiàn)她所設想的——只需要少分量的血樣，即可檢測很多種疾病。
圖2: Elizabeth和她的Theranos
基于質譜的突出優(yōu)勢，上世紀70年代開始，全球范圍內多家公司開始研發(fā)、生產商業(yè)化質譜儀。經過幾十年市場角逐、兼并收購，當今質譜五大廠商為島津、SCIEX、Thermo Fisher、安捷倫和Waters。
Shimadzu島津：歷史悠久，成立于1875年。島津是質譜領域擁有最多專利的企業(yè)，1970年島津和瑞典公司LBK合作，制造了第一臺扇形磁式GC/MS儀，2020年是島津質譜50年生日。
圖3 第一代島津源藏和第一臺GC/MS
SCIEX：成立于1970年，專注于質譜儀器的研發(fā)和生產，如今隸屬于丹納赫集團。1981年推出第一臺商業(yè)化的三重四極桿質譜儀。
Thermo Fisher賽默飛世爾：1990年Thermo Fisher的前身Thermo Electron收購了全球頂級質譜儀制造商Finnigan Corporation，成功打入質譜儀市場。
圖4: Chester Garfield Fisher & George Hatsopoulos
Agilent安捷倫：1994年惠普首臺電感耦合等離子體質譜儀（ICP－MS）面世，1999年安捷倫從惠普獨立出來，專注于測試與測量組件、化學分析和醫(yī)療業(yè)務。
Waters沃特斯：成立于1958年的美國科學儀器公司Waters最初專注于色譜儀，1997年Waters收購了英國曼切斯特的Micromass公司，這家公司專業(yè)生產質譜儀。Waters和Micromass通力合作，將色譜與質譜結合起來。
2016年中金公司統(tǒng)計中國LC/MS，GC/MS抽樣市場各品牌市占率如下：
圖5：中金公司抽樣統(tǒng)計中國LCMS、GCMS結果
反觀國內，我國質譜生產端發(fā)展慢、水平低、人才匱乏。其實早在上個世紀五十年代，師承居里夫人的楊承宗教授課題組就研制成功了我國第一臺磁式質譜儀，但之后由于一些歷史原因，我國質譜儀的研發(fā)和生產工作無法延續(xù)，十分可惜。2000年以后才又逐步開始質譜技術的積累，2006年北京東西分析儀器有限公司推出四級桿氣質聯(lián)用儀 GCMS-3100 是國內第一臺商業(yè)化質譜產品。
圖6: 楊承宗課題組與居里夫人、我國第一臺質譜儀模型
臨床質譜發(fā)展
我國IVD行業(yè)長久以來遵循著進口替代的發(fā)展邏輯。海外大廠先通過學術、市場投入培養(yǎng)使用習慣，國內企業(yè)最初從代理商、服務商切入市場，之后通常從試劑開始自己生產、發(fā)展到OEM設備，再進一步突破技術關卡獨立研發(fā)生產儀器，逐步完成國產替代。成熟IVD細分市場例如生化、免疫皆是如此。
目前臨床生化已完成了50%以上的國產替代，從中崛起了科華生物、美康生物等多家上市公司。免疫相對生化技術門檻更高、國內發(fā)展較晚，目前酶聯(lián)免疫完成了70%的進口替代，化學發(fā)光國產占有率約20%，邁瑞醫(yī)療、安圖生物、邁克生物是該細分領域的佼佼者。
隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，多組學上的突破，臨床測序和質譜迎來了它們的機會。
測序由NIPT率先進入臨床指南，帶領NGS高速發(fā)展，隨后滲透腫瘤、宏基因組、早篩領域。但由于測序儀的技術一直未能攻破，國內企業(yè)多數(shù)只能在第三方服務端發(fā)展。2014年華大智造生產的BGISEQ－1000獲得了CFDA認證，如今華大智造已有4款測序儀獲批。國產儀器穩(wěn)定性正在逐步提升，相信測序儀被海外廠家壟斷的格局很快就會有所變化。
再看國內質譜的發(fā)展，確是另外一番景象。早在2015年，行業(yè)內就有聲音說質譜將是下一個基因測序。5年后的今天，質譜在美國早已如火如荼，在中國臨床上卻沒有太大的動靜，這是什么原因呢？
有人說是因為質譜儀太貴、也有人說是因為操作太難，可上千萬一臺、即貴又難操作的達芬奇手術機器人，復星直觀在國內賣得也很不錯的。在作者看來，質譜在中國發(fā)展慢，還是中美“土壤”不同的緣故。
美國的醫(yī)療機構中大型綜合醫(yī)院數(shù)量占比僅為14%，其余為民間或政府辦的社區(qū)醫(yī)院和私人診所。這樣的醫(yī)療格局里，為了降低成本、節(jié)約醫(yī)療總支出，在政策的鼓勵下，美國醫(yī)學檢驗市場中64%的檢測為院外檢測，而院外檢測中54%被ICL（獨立醫(yī)學實驗室）外包，ICL整體市場規(guī)模達314億美元。ICL市場中集中度很高，LabCorp和Quest兩家巨頭平分秋色，合計占據(jù)了ICL市場50%以上的份額。
圖7：LabCorp & Quest
質譜儀價格昂貴，以200萬左右的儀器為例，假設5年折舊、單個項目收費100元，則每年需要的樣本量最少3000個。私人診所和社區(qū)醫(yī)院自然望而卻步，ICL則可以通過規(guī)模化地收集樣本、運營設備，降低采購成本的壓力，使質譜檢測成為可能。另外，美國ICL可以自行開展LDT（臨床實驗室自建項目），無需經過FDA的批準，只需符合LDT的管理規(guī)則，這進一步推進質譜技術快速走向臨床。在這樣的土壤下，臨床質譜在美國快速發(fā)展，目前美國醫(yī)學檢驗市場中15%的檢測項目由質譜完成。
由于政治體制、文化傳統(tǒng)等多方面原因，中國醫(yī)療服務機構的格局以公立大三甲為主，雖然國家層面一直在推進分級診療，但由于極端失衡的供給，大三甲的規(guī)模不但沒有縮減，短期內還有進一步虹吸的局面。
在這樣的格局下，國內臨床檢驗的市場主要還是以公立醫(yī)院檢驗科為主，金域、迪安這樣的第三方為輔（第三方占我國醫(yī)學檢驗市場5%左右）。相對分散而獨立的公立醫(yī)院市場帶來如下問題：
收費目錄準入：公立醫(yī)院開展檢驗項目和方法，需按照衛(wèi)生部定期公布的《全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范》展開。新的檢驗項目準入和計入收費編碼，落實到每個地區(qū)政策、流程都不同。質譜目前沒進目錄，除了微生物鑒定方面的應用外，其他方面的應用均不能廣泛展開，嚴重制約了發(fā)展。
試劑注冊準入：不同于第三方實驗室LDT模式，醫(yī)院檢驗科開展質譜項目最普遍的是IVD模式，需要采購注冊試劑產品。但目前國內市場主要還是一類的試劑，主要原因是臨床質譜作為新興醫(yī)療器械，當前的注冊法規(guī)還不能發(fā)揮質譜的優(yōu)勢，行業(yè)先驅還在探索適合質譜的試劑產品注冊之道。
方法學標準化：目前大多數(shù)檢測方法為實驗室自建，不同的生物樣本需要不同品牌、型號的質譜儀，對應的方法學參數(shù)及條件都需要優(yōu)化。不同的檢測方法，一次檢測的指標數(shù)量、精準度、檢測時間等差距很大，但市場上尚無評價方法好壞的行業(yè)標準。不同檢測方法對室內質控也帶來挑戰(zhàn)，目前質譜檢測方法的實驗室間質量評價還沒有全面展開。
實驗室條件不足：質譜設備運行中對溫度、濕度的要求高，分析過程中揮發(fā)性有機溶劑的成分可能對人帶來損害，因此要求實驗室具備排風、及溫濕度保障系統(tǒng)。目前質譜儀器普遍體積比較大，需要氮氣等氣路支持，并配套不間斷電源，占用場地面積較大，每家醫(yī)院檢驗科條件都不一樣，進入門檻比較高。
人才缺乏：目前質譜儀都需要樣品前處理、人工進樣等相對復雜的流程，對實驗室技術人員的要求遠高于現(xiàn)有的常規(guī)設備。除了既懂臨床又懂質譜檢驗人才，還急需設備維護人才、實驗室管理人才。
截然不同的生存“土壤”，給中國臨床質譜產業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。
問題如何解決
2004-2020年間，我國陸續(xù)涌現(xiàn)出幾十家臨床質譜創(chuàng)新企業(yè)，從產業(yè)鏈角度來看，大致分為上游儀器／試劑廠家，中游第三方醫(yī)學檢驗所兩類。
第三方醫(yī)學檢驗所：金域、迪安、北京和合等。
上游儀器廠家：國內臨床常用的有兩類質譜儀，專注于微生物檢測的MALDI－TOF和以小分子代謝物檢測為主的LC/MS。國內廠家率先突破MALDI技術，現(xiàn)在獲得CFDA批文的國產儀器有毅新博創(chuàng)、廈門質譜、融智生物、禾信儀器等一批企業(yè)，門檻相對較低。LC/MS在臨床質譜市場占據(jù)絕大多數(shù)份額，是市場前景最廣闊的一塊，但技術門檻比較高，目前國內已有廠家正積極布局和海外大廠合作推動質譜儀器的國產化，并已經取得了一些成果，例如今年獲批的品生醫(yī)學的小型化臨床級質譜檢測系統(tǒng)Qlife Lab 9000。類似于化學發(fā)光領域，國產質譜進口替代的順利與否仍需市場檢驗。
上游試劑廠家：國外質譜儀器大廠都是科學儀器的廠家，在國內沒有原廠配套的IVD試劑，所以臨床質譜領域沒有出現(xiàn)羅氏、雅培之類的IVD巨頭，這也給了國內臨床質譜公司發(fā)展的機會。國內已經出現(xiàn)了一批試劑的廠家，但因為缺少行業(yè)標準，水平參差不齊，也有一些技術過硬能實際把質譜檢測項目落地檢驗科的廠家已經獲得標桿醫(yī)院的認可，產品進入醫(yī)院的采購名單，例如品生醫(yī)學的試劑盒已經進入華西醫(yī)院和上海復旦大學附屬中山醫(yī)院的采購名單。能把儀器和試劑適配問題解決好的廠家，在競爭中將處于有利地位。國內廈門普睿邁格生物科技有限公司長期致力于磁性納米粒子的應用開發(fā)，在磁固相萃取方面有較為豐富的經驗，有望對質譜樣品的前處理提供強大支撐。
16年間國內“土壤”也發(fā)生了量到質的轉變：
行業(yè)規(guī)范：解放軍總醫(yī)院醫(yī)學檢驗中心的王成彬主任是個談吐風趣幽默的人，時任中華醫(yī)學會檢驗分會主任委員，在中國，他是推動質譜在臨床發(fā)展的旗手。2017年10月，王成彬主任帶領專家共同起草發(fā)表《液相色譜-質譜臨床應用建議》，使質譜在臨床應用上有章可循，行業(yè)規(guī)范逐步完善中。陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院的府偉靈教授，時任中華醫(yī)學會檢驗分會副主任委員、全軍醫(yī)學科學委員會檢驗醫(yī)學專委會主任委員，也帶領行業(yè)專家通過學會、協(xié)會、產業(yè)聯(lián)盟等途徑，積極推進臨床質譜標準化、規(guī)范化、產業(yè)化的推進。
技術的普及：有質譜檢測平臺的第三方實驗室越來越多，規(guī)模和開展的項目也越來越多，還出現(xiàn)了一批專注于臨床質譜的第三方實驗室，走在技術和應用創(chuàng)新的前沿。國內標桿醫(yī)院基本都有開展質譜項目，解放軍總醫(yī)院、復旦大學附屬中山醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院等標桿醫(yī)院的質譜檢測平臺從技術水平、儀器規(guī)模、開展項目數(shù)量上都處于國內領先水平，標桿醫(yī)院發(fā)揮著非常大的示范作用，帶動了一大批三甲、二甲醫(yī)院開展質譜檢測。無論是自建質譜檢測平臺，還是外送樣本檢測，臨床質譜檢測項目在終端醫(yī)院普及度越來越高。據(jù)悉有些省份的三甲醫(yī)院評定中，質譜平臺已成為加分項，技術普及的需求強烈。
產業(yè)鏈的發(fā)展：無論在儀器端、試劑端還是服務端，都涌現(xiàn)出了一批企業(yè)，致力于推動產業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展。國產質譜儀器的推出，使儀器售價較之進口品牌已經有較大優(yōu)勢，降低了準入門檻，且隨著國產化程度的繼續(xù)提高，可以預見儀器的成本還將持續(xù)下降。質譜試劑盒從無到有，獲批試劑盒數(shù)量快速增加，降低了臨床操作難度。質譜臨床應用發(fā)展迅速，從最初的新生兒篩查、維生素，已經擴展到激素、氨基酸、脂肪酸、血藥濃度監(jiān)測等諸多領域，可檢測項目已擴展到幾百項且還在不斷增加中。
技術人員培訓：近年來各大臨床檢驗、體外診斷醫(yī)療器械的行業(yè)會議上出現(xiàn)了越來越多的臨床質譜分論壇，各種產學研的合作在積極推動質譜人才的培養(yǎng)。復旦大學附屬中山醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院等標桿醫(yī)院已開展多期臨床質譜技術培訓班。2017年金域檢驗參與主編的國內高校首本《臨床色譜質譜檢驗技術》教材正式出版，各地質譜技術臨床應用實訓班開展。
面對國內開展臨床質譜遇到的各種問題，每家企業(yè)各顯神通，有大力發(fā)展硬件并走自動化路線的，有主攻試劑研發(fā)生產走IVD路線的，有走第三方服務路線的，還有積極和醫(yī)院搞共建的。到底方向對不對，興許當前大家心里都沒底。但再過十年，相信臨床質譜的普及會被視為理所當然，一定會在醫(yī)學檢驗中扮演重要角色。
當下，國內質譜玩家們正在緊鑼密鼓的在醫(yī)院跑馬圈地。中國臨床檢測市場容量大、潛力足、發(fā)展快，伴隨著這場檢驗技術變革的風口，臨床質譜終于要浮出水面，頭部玩家即將在2021年嶄露頭角。質譜行業(yè)相比于傳統(tǒng)IVD其他賽道，技術平臺和產品的臨床落地是競爭的核心，真正能達到這個標準的企業(yè)，目前國內不超過三家。
隨著愈發(fā)激烈的競爭，能提供多樣化的產品組合和服務方案以滿足終端醫(yī)院個性化需求的，并憑借過硬的技術和完善的服務通過標桿醫(yī)院檢驗，讓質譜儀在檢驗科真正良性運作起來的企業(yè)將在市場競爭中占得先機。另外，未來IVD的發(fā)展趨勢是多組學，在運營中掌握精準數(shù)據(jù)、并有能力挖掘分析、持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新產品的企業(yè)，才能與時間做朋友，成為最后的贏家。
歷經100多年，質譜依然是個年輕的技術平臺。未來的質譜儀一方面會在離子源、探測器方面進一步升級功能。操作上也將向生化、免疫一樣，往自動化流水線發(fā)展。另一方面，各大廠家也在研發(fā)小型化、簡單化、智能化的產品。
應用上，質譜除了可以替代傳統(tǒng)生化、免疫項目外，還將在多組學檢測中發(fā)揮優(yōu)勢，結合數(shù)據(jù)分析，發(fā)展出一批創(chuàng)新檢測應用。質譜成像（MS image）可能會是未來一個有趣的臨床熱點，細胞圖片可以通過質譜的intensity離子強度來表示，病人和健康者的細胞可以做對比，直觀清晰。
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